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2022年4月1日
1．系統設計
在設計一個系統時最初首先要考慮的是生產的產品類型。對注射用藥物來說，由于涉及到 熱源質，所以得用注射用水。產品制劑、最后的組分洗滌及生產中所用儀器的洗滌都要用到注射用水。USP中規定的生產注射用水方法只有蒸餾法和反滲透（逆向 滲透）法。但是，在大量制藥工業，生物技術工業及一些國外公司中，都用超濾法將用于注射給藥的藥物中的內毒素減到最少。在一些眼藥產品（如眼藥水）及一些 吸入產品（如吸入用的消毒水）中，由于有熱原質規格，所以在其制劑中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科產品的制劑都使用純化水，純化水還用于局部用 藥、化妝品及口服產品。設計一個系統其次要考慮的是系統溫度。溫度在65 - 80oC的系統被認為可自我消毒。雖然對一個公司來說其它系統更便宜一些，但維護費，試驗和潛在問題會比省下來的能量價值更高。系統是循環還是單向也是設 計系統時所要考慮的重點之一。顯然，讓水持續流動是污染很少的方法，一個單向水系統基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考慮的一 點是風險評估或所期望的質量水平。應該認識到不同產品需要不同質量的水。注射用藥需要無內毒素的高純水，局部用藥和口服用藥所需水沒有內毒素的要求，純度 要求稍低。即使局部用藥和口服用藥也由于各種因素影響要用不同質量的水。比如，在抗酸劑中防腐劑起一定作用，所以得更嚴格規定其微生物指標。質量控制部門 應該用系統中的水評估每步的產品生產并根據對微生物最敏感的產品確定微生物限值。對于敏感的藥品，在系統中水作用限制嚴的情況下，廠商可在生產過程中加一 步除微生物操作。
2．系統確認
高純化水系統的驗證基本上參考《注射用藥協會技術報告》第四章“注射用純化水系統驗 證的設計觀念”。緒論提供指導并陳述：“驗證經常會使一種方法的使用陷入挑戰。在這里，不需要把微生物介入整個體系,因此，重點放在特殊檢查點微生物質量 和檢測設備裝置的定期測試上，在測試過程中，確保總的系統運作正常并持續完成預定任務。”在一篇驗證報告的評論中或在一個高純化水系統的驗證中，應該考慮 幾方面影響。文件應包括對系統的描述及一張照片。畫面應顯示出系統中水從進入到使用處的所有裝置，也應標明所有的取樣點及其名稱。如果一個系統沒有圖片， 通常會被認為不具備該條件，會認為如果圖片都沒有，那么怎么進行系統驗證呢？質量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取樣呢？所觀察的那些沒有圖片的 設施中存在嚴重問題。每年的圖片應該和實際系統相匹配，以確保其精確性、察覺未報告的變化并確定系統的報告變化。
確定所有的裝置和管道都正確安裝并按指定要求工作后，水系統驗證的第一階段就可以開 始了。在此期間可逐步顯示其運作參數、清潔處理程序和頻率。在凈化過程中每步凈化后都要取樣并在每個使用點取樣，取2-4周。取樣點的取樣程序應該反映出 水是怎么抽取出來的，比如，如果軟管通常和樣品相聯系，樣品應該從軟管末端抽取。如果標準操作程序（SOP）要求從那取樣點用水之前要先沖洗線，則樣品應 在沖洗后取。在2-4周的末期公司應該已經形成其水系統操作的標準操作程序。系統驗證的第二階段是證明當按SOPs.操作時系統能持續生產出所需質量的 水。取樣和取樣周期與第一階段的一樣。該階段末期的數據應該證明系統能持續生產出所需質量的水。第三階段的驗證是設計證明當按SOPs.操作時系統在很長 時期內能持續生產出所需質量的水。所給水質量的任何變化都會影響操作且在最后驗證階段的水質將被挑出。取樣按照常規程序和頻率進行。注射系統所用水應每天 從每個最小使用點取樣，并每周測試所有使用點。當公司有一整年有價值的數據時，水系統的驗證就完成了。雖然以上的驗證方法不是水系統驗證的唯一方法，但它 包含了一個水系統驗證所需的要素。首先，必須有支持SOPs.的數據；其次，必須有證明SOPs.是合理的且系統能持續生產出符合要求的水的數據。最后， 必須有數據證明給水時的季節變化不會影響系統運轉和水質。驗證的最后部分是數據的編輯和報告的最后結論。最后的驗證報告必須由能對水系統運轉和質量擔保的 人簽名。
發生的典型問題是在排水后未經消毒的空氣殘留在系統管道中使得排污程序操作失敗。在 一個系統中（如Figure 1所示），當沖洗密封圈或者軟管連接，并在操作最后把水排盡時，會出現一個常見問題。在排水后，閥（系統的第二個開關）是關著的。如果啟動或者第二天循環 系統中的第一個操作閥門開著，那么排水后殘存在管道中的未經消毒的空氣會污染系統。解決該問題的方法是規定操作程序，規定使用時開第一閥沖洗管道之前先打 開第二閥。高純化水系統驗證所需考慮的另外一個主要問題是驗收標準。經過一段時期貫穿系統的一致結果組成基本要素。
3．微生物限度
注射系統用水
對于注射用水來說，微生物指標要求本質上無菌。由于經常在非無菌區進行取樣操作，偶 爾會產生一些誤差。中介政策是可接受作用限度為每100ml少于10 CFU（菌落形成單位）。應沒有水的限度超過限度，所有的限度是作用限度。當超過作用限度時，公司必須調查問題原因并改正問題，評估該微生物污染對用該水 生產的產品的影響并證明他們的研究結果。關于樣品大小，100-300ml是注射用水取樣首選的。樣品體積不可少于100ml。WFI最關注的是內毒素， 因為WFI可以通過LAL內毒素測試，但是仍不能通過以上的微生物作用限度，對WFI系統來說監控內毒素和微生物很重要。
純化水系統
對純化水系統來說，微生物規定不是很清晰。參照聯邦環境保護機構對飲用水的規定制定 的USP XXII規范被認為是最低限度。一些人嘗試為純化水建立有意義的微生物規范。CFTA提議每毫升不超過500有機物。USP XXII有一個每毫升不超過100有機物的指導方針。雖然有關于微生物的討論，但除了EPA標準外并未建立任何規范。中介方針是任何純化水系統的作用限度 超過100CPU/ml即為不合格。
建立任何作用限度或水平的目的是確保水系統的控制。建立任何作用限度都要依靠所有純 化水系統，并進一步處理最后的產品和它的使用。例如，經冷凍處理用來生產藥品的純化水應該是無有害有機體的。有害有機體定義為在指導下用藥時會導致感染的 任何有機體或在藥品生產過程中能繁殖的的任何有機體。如藥物質量控制實驗室的微生物檢查指導所指出的那樣，特殊的污染物通常比數量多少更重要。水系統中存 在的有機體可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上。吸附在壁上的就是我們所知道的生物被膜，可持續脫落有機體。從而，在一個系統中污染分布就不均勻， 一次取樣不能真實反映系統的污染類型和水平。在一個樣品中10CFU/ml的量和在后來樣品中100或1000CFU/ml的量將是不切實際的。因而，在 設立生產不消毒產品時所用的高純化水系統所允許的污染標準時，需要知道產品的使用，處方（防腐系統）和生產過程。比如，抗酸劑沒有一個有效的防腐系統，要 求作用限度最大為100 CFU/mL。USP在他們的不消毒產品的微生物特征專論中給出一些指導，它指出“在不消毒藥品中微生物的重要性評估要聯系產品的使用，產品的性質和對使 用者的內在危害。”在一些特殊專論中提出的問題不僅僅是指有機體，還指出每家廠商應該評估他們的產品，制造方式，并在用該水生產的風險最大的產品基礎上， 給水系統建立可行的不超過最大作用限度的污染作用限度。
4.注射系統用水
在注射系統用水的評價和評估中，有幾項涉及大多數蒸餾設備廠商所推薦的水預處理方式 并明確規定所需的單位。原水在系統中，由于季節變化和其它制藥設備控制等客觀因素的影響，水質會產生變化。比如：在春季（至少在N.E.時），大家知道有 害有機體繁殖很快。同時，新的建筑或燒火會導致水資源的損耗，從而導致污染嚴重的水以不同形式流入。一個好的水系統應能在極端情況下保持正常運轉，顯然， 唯一的辦法是定期監測原水質量。如果水取自市立水系統，那么市政當局的報告可以在內部測試場所使用。
5．蒸餾器
Figures 3-5是WFI系統的一個典型基本圖表。大多數新系統使用多效蒸餾。在一些設施中，有內毒素污染的根據。在一個系統中出現由于給水閥故障和在蒸餾器控制不 當導致蒸餾水中攜帶有原水的小液滴。Figure 3 Figure 4 Figure 5.在另一系統中有內毒素問題，據說啟動時冷凝器中有將近50升WFI。由于水在冷凝器中可能會放好幾天（例如，整個周末），這被認為是使內毒素水平超標 的原因。更普遍的是不能充分處理原水以降低內毒素水平。許多蒸餾器制造者將只保證降低2.5至3 log的內毒素。因此，在系統中給水量有時會高達250EU/ml（EU是能量單位），蒸餾物（WFI）中內毒素水平偶爾會不合格也不足為奇。比如，最近 的幾種新蒸餾器，包括兩種多重功效的，都不時被發現產出的WFI水平大于25 EU/ml。蒸餾的預處理系統只包括去離子系統，沒有UF，RO或蒸餾。一個公司除非有一個令人滿意的預處理系統，否則他們很難證明系統是有效的。以上用 蒸餾器來生產WFI所存在問題的例子，指出了設備的維護問題或系統的不正確操作問題，標志著系統沒有經過合理驗證或者最初的驗證不再有效。如果你發現此類 問題，應該仔細查看系統設計，看系統是否有任何變化，看驗證報告和程序測試數據以確定系統是否在控制狀態下運行。典型的一個例子，電導儀用來監控化學制品 質量，但對于微生物質量控制卻沒有什么意義。Figures 3-5也展示了每個裝置間的小龍頭或小取樣口，比如蒸餾后的和裝箱前的。這些是系統中隔離主要裝置的設備。儀器條件和可能會發生的任何問題的調查是必需 的。
6．熱交換器
蒸餾器的一個主要組成部分是熱交換器。由于蒸餾水和去離子水的離子性質相似，所以可 用電導儀來監控微生物質量。為了阻止熱交換器滲漏時會污染原水和蒸餾水，應使用正電壓，比如在蒸發濃縮或雙向管設計中。主題為“避免污染的散熱器”的一個 FDA檢查技術指南，討論了熱交換器的設計和潛在問題。指南指出有兩種方法可以防止滲漏污染。一種是不斷測量微壓以確保在干凈液體流動的那邊電壓較高。另 一種方法是利用熱交換器中的雙向管類型。在一些系統中，熱交換器用來在使用點冷卻水。對大部分零件來說，不用時冷卻水不流經這些零件。在少數情況下，排水 后管道中形成小孔（在冷卻水那邊），并不再使用。這就決定了有少量濕氣殘留在管道中，當和空氣結合后會腐蝕在冷卻水那邊的不銹鋼管。因此，建議在不用熱交 換器時，不要排干冷卻水。
7．貯罐
在熱系統中，通常靠給帶蓋的貯罐加熱或在線路中在一個隔熱貯罐前放一個熱交換器來維 持溫度。貯罐中最有爭論的一個組分是排氣過濾器，都認為應該對該過濾器安排完整的測試以確保其完整無損。典型的，現在的過濾器都加了護封以防止冷凝水阻塞 過濾器過濾水。如果過濾器被阻塞，可能會導致過濾器破裂或貯罐崩潰。有好幾種方法可以完整測試過濾器。因此，過濾器在貯罐中的位置應該容易接近。正因為 WFI系統相對較新并采用蒸餾法，它并不是完全沒問題的。在一種注射用藥物生產的檢查中，觀測了1984年制造的一個系統，如Figure 6所示。雖然在最初評估時顯得有點復雜，后來發現其實相對比較容易。Figure 7是一示意性系統。廠商的檢查結果報告包括，“注射用水系統的運行程序不能定期的完成沖洗和排水。系統也是敞開在空氣和室內環境中的。組合設備包括未密封 的，敞開的帶蓋貯罐。注射用水貯罐也是非密封的并從不進行內毒素的取樣。”由于這些原因和其它評論，公司取消了幾個產品并停產了。
8．泵
泵燒壞和零件磨損。如果泵是靜止的并且不連續運轉，則它們的蓄水庫可以是儲水的靜態區域。比如，在一個檢查中提到，一個公司必須從泵體的最低處安裝一條排水溝。在他們的系統中不時發現有假單胞菌sp.污染，部分原因是由于泵不總是運行。
9．管道系統
WFI系統中的管道系統通常由內壁高度拋光的優質低碳不銹鋼組成。在一些案例中，廠 商已經開始使用PVDF（聚偏氟乙烯）管道。據說該管道可以承受無生命可存在的熱度。PVDF（聚偏氟乙烯）管道的一個主要問題是它需要相當大的支撐。當 對其加熱時，容易下垂并可能壓迫焊接連接處從而導致滲漏。此外，至少最初時，氟化物水平高。該管道對低水平金屬污染可促進藥品降解的產品傳輸系統有益，如 生物技術工業。管道的一個普遍問題是有“死角”。LVP規則給“死角”下的定義是不使用部分的長度比在現在使用的管道的不使用部分的直徑長六倍。需要指出 的是這是對75-80 oC循環系統的發展。對于較冷系統（65-75oC），任何小滴或任何長度管道的不使用部分都可能形成生物被膜，如果可能應該除去生物被膜或有特殊消毒程 序。在制藥水系統中不應該有線狀裝配。所有的管道連接必須使用衛生裝置或焊接得粗一點。當管道遇到真空管，貯罐和其它需遠離的要維護或交換的設備時應使用 清潔裝配。因此，在檢查時應該回顧和評估該公司的清潔程序和實際的管道系統。
10．反滲透
另外一個合意的生產注射用水方法是反滲透（RO）。但是，由于這些系統是冷的，且因 為RO過濾不完全，所以微生物污染很平常。Figure 8展示的是幾年前使用的一個系統。在該系統中有并聯的五個反滲透單元。由于RO過濾器過濾不完全，過濾器廠商建議系列中至少有兩個。這制圖也列舉了系統中 處于RO單元下游的紫外（UV）光。該光是控制微生物污染所必需的。系統中也有球閥。這些閥認為是不干凈的，因為當閥關閉時它中間會有水。這是一個積水 池，是微生物能生長的地方且會為生物被膜提供起點。意識到微生物問題，作為RO系統的另一項附加意見，一些廠商應立刻在RO 過濾器后安裝熱交換器，把水加熱到75-800將微生物污染降到最低。隨著生物技術產品的發展，許多小公司用RO和UF系統制造高純水。例 如，Figure 9列舉的是一個由單向流動的RO單元組成的墻式安裝系統。如圖所示，這些系統大多數使用PVC或某種類型的塑料管。因為這些系統都是冷的，所以系統中的許 多連接處都會受污染。PVC管存在的另一個潛在問題是它是可拔出的。從一個系統中看WFI以確保它符合USP要求，不能確保系統中沒有可被拔出裝置的是不 合格的。系統也包括使用的0.2w微米過濾器，它能降低系統中的微生物污染水平。雖然知道在這樣一個系統中內毒素是最重要的，過濾器可以減少微生物污染， 但是不能減少內毒素污染。如果在系統中使用過濾器，那么過濾器應該有一定用途，如，除去微粒或減少微生物，一個標準操作程序（SOP），基于系統驗證期間 得到的數據，規定了過濾器變換頻率。如先前討論的那樣，由于水體積的真實測試（1ml for endotoxins vs. 100ml for WFI），微生物測試給一個系統的污染水平提供了良好的指引。因此，只有樣品是在最后的0.2微米過濾器之前取的，微生物測試才有意義。對該設備重新進行 考察，據記錄，他們用一個不銹鋼管聯合一系列的四個RO單元組成的循環系統修正了水系統的不足。由于該廠商不需要大量水（系統總容量大約是30加侖），他 們嘗試讓系統用大約一天。Figure 9顯示，在零時刻(at 9 AM on 3/10)沒有檢測到微生物和內毒素。一天后，發現靜止的非循環系統已經被污染了。四次連續的每小時的取樣也表明從一個系統中取來的樣品間有差異。在 12PM時取完最后一個樣品后，用0.5%的過氧化氫溶液重新消毒，再循環，再取樣。系統重新運行后每天的樣品中沒發現有微生物污染。這是行銷處建議非循 環水系統每天要排空，不讓水呆在系統中的原因。
11．純化水系統
許多WFI系統設備的檢查也適用于純化水系統。用來控制微生物污染的一類系統使用臭 氧。Figure 10是代表性系統的圖解。雖然據說該系統相對較便宜，但卻有些問題。要達到最佳效果，需要溶解殘余在系統中的臭氧。這表示制藥時要同時注意員工的安全問題 和使用問題。公布Vicks Greensboro，NC設備數據表明，在臭氧產生器被關后二到三天他們的系統就又重新被污染了。在另一廠商的一次檢查中提到，一個公司遇到了受假單胞 菌sp.污染的問題。由于員工安全的潛在問題，臭氧在放入它們的再循環系統之前需從水中除去。據報道，溶解在水中的臭氧量為0.45 mg/liter時將會在系統中最多保留5-6小時。由于員工安全的潛在問題，臭氧在放入它們的再循環系統之前從水中除去。據報道，臭氧在水中的溶解度為 0.45 mg/liter，可在系統中最多滯留5-6小時。另一個廠家，作為每天的消毒處理，拿出臭氧化水系統里面所有的水，并放在過濾器中用已消過毒的70%的 異丙基乙醇消毒。該廠家的微生物結果報告極好。但是，只是在在消毒后立刻取樣，而不是在操作結束時取樣。因此，結果不是很有意義。Figure 11 and Figure12列舉的是另一種有些問題的純化水系統。不像所討論的大多數其它系統那樣，這是單向非循環系統。里面有一個熱交換器用來給水每周加熱一次以 給系統消毒。實際上，整個系統是一個“死角”。Figure 11也顯示了一個0.2微米的漏斗，用來作每天基本的水消毒和純化。此外，過濾器群為微生物污染提供了一個很好的環境，一個典型問題是水擊作用會使過濾器 往上飄"ballooning"。如果過濾器下面的閥關得太快，則水壓會逆轉并導致上飄"ballooning"。當污染物逆流通過過濾器表面時管振動是 一個典型可見的高回壓標志。系統還包括幾個在使用點的垂直點。在消毒時，打開最后的閥很重要，那樣可以使管道中所有的肘和彎曲都充滿水，可使其完全暴露在 消毒劑中。需要指出的是就因為是一個單向系統，所以這是不充分的。在驗證數據基礎上，有良好的標準操作程序和熱沖洗程序，該系統才可接受。發現一個非常長 的（大于200碼），帶有50多個出口的系統可適用。該系統每天需要用80oC的水沖洗所有出口。最后要討論的系統是一個引起反對的系統。系統中發現的假 單胞菌污染物（在FDA測試后）同時也出現在一個類固醇產品中（在FDA測試后）。產品被回收并發布了一個結果警告書。該系統（Figure 13）也是一個單向系統，它使用UV線控制微生物污染。UV線只有在需要水時打開。因而，有段時期允許水留在系統中。該系統也包括一條非常難消毒的易變形 的軟管。必須適當持續照射UV線。球形物周圍的玻璃套管必須保持干凈，否則他們的效力會降低。在多球形物裝置中必須有系統測定每個球形物可用。需知道的是 UV線最多只能殺死90%的進入系統中的微生物。
13．水處理
現在，USP中pg. 4的常規注意章節允許用飲用水生產藥物。它注明任何劑型都必須用純化水，注射用水或一種消毒水制造。在這兩種陳述中存在一些矛盾，因為純化水用來制藥片， 而飲用水可用來給藥物作最后的凈化。FDA的大量化學制藥檢查指南，給水質對藥物制造的利害關系作了說明，尤其是那些在注射用藥制造中使用的藥物。由于純 化時使用的水資源存在污染，因此在藥物中發現有過度的微生物或內毒素污染。這時，在注射用的藥物合成或純化的最后一步中沒有用注射用水。可是，這樣的水系 統用在注射用藥物生產的最后階段應經過驗證以確保內毒素或微生物污染達到最低。在大量藥物工業中，尤其是對注射用藥級別的物質，普遍可見在水系統中使用超 濾（UF）和反滲透（RO）。雖然超濾可能在減少內原質方面不是很有效，但可減少高分子量的內毒素—水系統中的一種污染物。雖然使用RO，UF不是絕對有 效，但可以減少污染物數量。此外，如前面說討論的使用冷系統，維持系統需要相當高的費用。對于非注射用藥物的制造，雖然不像注射級別藥物要求那么高，但也 涉及到微生物問題。世界的一些地區，飲用（漂白過的）水可能不存在微生物問題。但是，可能會有其它問題。例如，漂白過的水一般會使氯化物含量增加。在一些 地區，加工水可能直接從中性資源得到。在一檢查中，一廠家從一條位于農業區的河中取加工水。需要指出的一點是，其中有大量從該地區農田里流走的殺蟲劑，制 造過程和分析方法中并無設計除去和鑒別殺蟲劑。因此，顯而易見，該處理水用于藥物的凈化是不可取的。
14．檢查策略
廠家典型地將會有他們的純化水系統結果的定期打印輸出或表格。應該回顧打印輸出或數 據總結。此外，當研究報告超過限度時應重新評估。由于水系統的微生物測試結果只有等藥品生產后才能得到，超過限度的結果評估應涉及到藥品處方。關于這樣的 一種產品的進一步處理或放棄所需要考慮的事項，由污染的特殊性，產品的生產過程和最后的使用決定。這樣的情形通常要一項一項地評估。這樣的情形是一次很好 的鍛煉，包括研究報告和公司中用邏輯學討論放棄的報告。最后產品的微生物測試，雖然提供了一些信息但不能作為放棄藥品的唯一的理由。微生物限制的取樣和測 試應該經過驗證。廠家應該保持記錄或給設備作日志，如蒸餾器。應該回顧這些日志從而可以評價系統和設備問題。此外，應回顧測試結果，數據總結，研究報告和 其它數據，當引導實際的物質檢查時應回顧系統照片。就如前面所指出的那樣，為了證明系統是有效的，系統的精確描述和照片是必需的。
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